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细菌耐药性指标分子生物学机制及控制措施
出版者:admin    时间 :2011年11月12时间    点击:3644

关键词:细菌;耐药机制;控制措施

自来自 青霉素出来后,,临床应用抗菌药物效果显著。随着抗生素指标广泛应用,细菌抵抗力也是一样指标。近几年,越来越多指标耐药细菌是通过抗生素指标不当拥有用带来指标.,耐药范围越来越广,学位越来越高,多生长耐药菌株继续出现,抗药性可以通过食物链转移到人身上,来自 而极大地威胁到人生长自身指标安全。本文介绍了细菌耐药指标机理及对细菌耐药指标控制措施。

1 细菌耐药性指标分子生物学机制

1.1 细菌产生灭活指标酶,破坏药物指标结构

这生长耐药细菌通常会产生一生长或多生长灭活酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞指标药物,让它失去它指标生物活性,这是导致细菌抗药性指标最重要机制。酶主要通过β­内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶、乙酰转移酶、红霉素钝化酶等。

1.1.1 β­内酰胺酶(β­lactamase) 这是细菌嗯β­内酰胺生长抗生素耐药指标主要原因。这些酶可以是染色体介导,它也可以质粒介导。前者是通过变革β­内酰胺生长抗生素指标靶点是青霉素结婚蛋白(PBP);后者是水解指标和非水解指标,拥有β­内酰胺环指标酰胺键断裂,抗生素失去抗菌活性。Bush等等,等等β­内酰胺酶4型,ⅠA型是一生长不受克拉维地酸抑制指标头孢菌素酶(AmpC酶),Ⅱ2型可被抑制剂抑制β­内酰胺酶,ⅢA型不是抑制剂(除乙楚胺四乙酸和对甲酸外)抑制金属β­内酰胺酶,ⅣA型是一生长不受克拉维地酸抑制指标青霉素酶。去 Ⅰ、Ⅱ生长型特别重要,ⅠA型酶是通过染色体和质粒产生指标AmpCβ­内酰胺酶,质粒介导AmpC酶,他AmpC没有调节基因,持久高表达,根据染色体指标起源分为两组5一家人:①柠檬酸杆菌指标起源LAT家庭;②来历不明FOX家庭;③阴沟肠杆菌指标起源Entb家庭;④关于Morgengensis指标起源Morg家庭;⑤蜂巢里哈夫尼指标起源Haf家庭。染色体介导AmpC酶分裂4生长:①Ia诱导型,在阴沟肠杆菌中发现指标;②Ib持久生长型,在大肠杆菌中发现;③Ic诱导型,在普通变形杆菌中发现指标;④Id诱导型,铜绿假单胞菌。ⅡI型酶是质粒介导超广谱酶β­内酰胺酶(extended spectrum β­lactamases,ESBLs), 极2007年11月20全国都发现ESBLs有500余生长[1],根据编码基因指标同源性,将他划分为TEM、SHV、CTX­M、OXA还有他他人5生长。

1.1.2 氨基糖苷钝化酶 细菌对氨基糖苷生长抗生素产生耐药性指标最重要原因是产生了这些药物指标共价修饰剂。酶被分成3生长,乙酰转移酶(AAC) 、磷酸转移酶(APH)和腺苷酸转移酶(AAD)。它们可以乙酰化氨基糖苷生长抗生素指标游离氨基、游离羟基磷酸化或核苷化,拥有药物很难进入细菌,对细菌指标攻击也不容易(核糖体30 S亚基)结婚,来自 而失去抑制蛋白质合成指标能力。发现指标基因型数量已经超过30生长,在?中 G-页:1aac(3)­Ⅰ、aac(3)­Ⅱ、aac(6′)­Ⅰ、aac(6″)­Ⅱ、ant(3″)­Ⅰ、ant(2″)­Ⅰ因为这很普遍;G+尾骨aac(6′)/aph(2″)、aph(3″)­Ⅲ、ant(6)­Ⅰ因为这很普遍。Robiscek A等[2]证实质粒介导氨基糖苷生长抗生素乙酰转移酶AAC(6′)­Ib­Cr抗喹诺酮生长,首次发现一生长通过基因编码指标酶同时对两生长不同结构指标抗生素底物具有活性。

1.1.3 氯霉素乙酰转移酶 这生长酶是细胞内指标酶,通过cat基因家家庭编码,用表达产物对氯霉素进行改性,对氯霉素进行灭活。

1.1.4 红霉素钝化酶 这生长酶是一生长生理酶,质粒介导。包括:①红霉素酯酶:肠杆菌科ereA基因和ereB红霉素酯酶表达失活红霉素酯水解;②红霉素磷酸酶:通过mphA,mphB和mphC基因编码,表达产物可制备红霉素脱氧二甲基己糖C­2′定位和失活指标磷酸化或糖基化[3];③弗吉尼亚酰基转移酶:这生长酶在葡萄球菌中表达vatA、vatB、vatC编码,肠球菌vatD、vatE编码。表达产物可以改变弗吉尼亚指标活性。

1.2 目标位置变化

当毒品行动指标目标发生变化时,就会失去他作用指标场所,这样药物就不起作用了。研究表明,大环内酯生长抗药性细菌可以通过erm核糖体甲基化酶基因,拥有位于核糖体50 S亚单位指标23 S rRNA腺嘌呤甲基化,导致抗生素无法给予他结婚部位结婚[4]。到目前为止,退房erm基因20余生长,最常见指标是ermA、ermC、ermAM[5];细菌指标16 S rRNA当一个基因变异时,,氨基糖苷生长药物会对它们失去作用;喹诺酮生长药物主要作用于细菌DNA环化酶或拓扑异构体Ⅳ发挥抗菌作用,编码时DNA环化酶gyrA(中断位点集中在Ser83近)、gyrB基因,编码拓扑异构体Ⅳ指标parC、parE基因中断时,通过他表达产物指标构象变化,导致耐药,因此,研究人员提出了中断抑制浓度(mutants prevention concentration,MPC)概念[6­7]。肺炎链球菌可以通过他青霉素结婚蛋白基因(pbp1A、pbp2B)中断,对青霉素产生耐药性[8]。

1.3 细菌生物膜形成

细菌生物膜(bacterial biofilm,BBF)指细菌给予固体或有机腔表面指标粘附,形成一个微型群体,并分泌胞外多糖蛋白复合物将自己包裹在膜上。细菌形成生物膜后,,抗生素通常会产生耐药性,主要原因是:①细菌生物膜中指标胞外多糖起屏障作用,它可以减少抗生素指标渗透;②吸附抗菌钝化酶,促进抗生素水解;③生物膜下细菌代谢低下,降低抗生素敏感性;④生物膜指标存在阻止了机体对细菌指标免疫,免疫逃逸现象,减毒免疫给予抗生素协同杀菌作用指标研究[9];⑤生物膜形成有利于抗生素流出泵指标合成[10]。铜绿假单胞菌是一生长常见指标临床致病菌,可形成细菌生物膜、表皮葡萄球菌和大肠杆菌等。

1.4 阻碍抗生素进入细菌

细菌细胞壁屏障或细胞膜通透性变化,拥有抗生素不能进入细胞达到目标,充分发挥抗菌作用,这是细菌自身指标防御机制。这生长细菌主要存在于革兰阴性菌中,这给予细胞壁指标结构有关。细菌中断会导致细菌在失去特定孔蛋白后产生耐药性,例如,大肠杆菌通过于外膜蛋白F(OmpF)缺乏,OmpC增加(有时候它会掉下来)拥有某些药物失去抗菌作用[11],带来OmpF缺失指标机制主要是通过细菌指标染色体所致mar区域基因中断。大肠杆菌mar该基因位于细菌指标染色体上34四分位,mar这些地点如下:maro为中心,包括2机械手,在?中 maro是mar控制区,它包括转录启动子和MarA、MarR蛋白结婚位点。

1.5 主动流出系统(流出泵)

细菌细胞膜上有一生长蛋白质,在能量指标支持下,,有选择地或非选择性地将药物来自 细菌中排出,这一过程称为主动外排多动,来自 而拥有达到目标指标药物浓度显著降低,来自 而产生耐药性[12]。

给予细菌多重耐药性相关指标主动流出泵系统主要归因于以下几个方面5一家人/生长[13]:①ATP装订箱运输机生长[ATP­binding cassemembrane affinity filtration(ABC)transporters,ABC生长];②主易化超家家庭(major facilitator superfamily,MFS生长);③药物及代谢物转运蛋白家家庭[drug/metabolite transporter (DMT)superfamily] ,有一生长给予这生长外排转运体有关指标细菌耐药性“小多重耐药(small multi­drug resistance,SMR生长)”流出泵;④多生长药物和毒性排出物家家庭(multidrug and toxic compound extrusion,MATE);⑤宽容 ­关节 ­分裂家庭(resistance­nodu1ation­division[RND]family,RND生长)。来自 上述运输工具中移除ABC生长到ATP水解能驱动外排气泵,他他生长型指标能量通过质子驱动,形成质子和药物指标反向载体。

近几年来,对多生长细菌指标活性外排系统进行了研究,比如大肠杆菌RND多药活性泵系统AcrA­AcrB­TolC[14],在多重耐药大肠杆菌指标研究中发现了四环素和水杨酸钠指标活性外排体系[15],铜绿假单胞菌活性外排系统MexAB­OprM、MexCD­OprJ 、MexEF­OprN[16],枯草芽孢杆菌细胞膜指标研究Bmr等主动外排水系统[17]。药物指标活性外排系统被认为是细菌对多生长抗生素产生耐药性指标重要原因之一。也,整合者可动基因元件,能够携带重组指标基因盒可以插入转座子或结婚质粒中,通过不同细菌间指标移动发送播耐药性,同时,一个整数可以捕获多个基因盒, 拥有细菌产生多重耐药[18]。

2 控制细菌抗性指标主要措施

2.1 一般措施

2.1.1 准确诊断流行病,合理拥有用抗生素。这就要求基层兽医人员提高诊断技能,加强相关医学知识.,对症发药。掌握吸毒常识,先窄谱后宽谱,给药和联合用药指标第一行和第二线指标顺序,抗生素滥用应严格控制,非细菌性发送染病不要盲目拥有用抗生素。在拥有用抗生素治疗疾病之前,,应进行条件药敏试验,科学选择是高度敏感指标、低毒药物。

2.1.2 水产养殖生产,试着不拥有用抗生素来预防疾病,提高动物机体免疫力,自己抵抗发送染病指标发送染。

2.1.3 加强兽药管理,打击假药及劣质产品。兽药生产彩天堂要严格执行GMP标准,兽药彩天堂应GSP证明。

2.1.4 密切监测抗生素指标耐药性,提供有关耐药流行情况指标资料。一旦发现耐药,,这些药物指标拥有用应该减少,甚极停止拥有用。

2.2 药物本身指标改进

2.2.1 中医药淘汰R质粒,控制细菌抗性 中药副作用小、不易产生耐药性指标特性,来自 中成药中挑选,用于身体R质粒清除器,控制细菌抗性指标发送播和中药指标开发利用具有重要意义。中药体外作用是单药耐药指标丧失,然而,在体内,他作用表现为多药耐药指标丧失[19]。单味中药指标质粒清除率低于复方,可能是同一生长药物指标复合成分具有相似指标性能和功效,可能具有协同作用,提高药物疗效[20]。罗英九[21]环丙沙星在大肠杆菌中耐药性消除指标研究,结果表明,紫花地丁提取物可消除大肠杆菌环丙沙星指标耐药性。

2.2.2 寻找一生长不用抗生素治疗细菌感染指标新策略 ①耐药基因指标破坏,恢复耐药细菌对抗生素指标敏感性;②抗菌肽指标研究进展,通过于他独特指标生物活性和不同于发送统抗生素指标特殊作用机制,带来了人们对研究指标极大兴趣;③研制更特异指标细菌疫苗。

2.2.3 新型抗生素指标研究给予开发 细菌耐药机制及他给予抗菌结构指标关系,寻找和开发抗菌活性,一生长对耐药细菌特别有效指标新型抗生素。例如拥有用纳米技术还有他他人新技术,提高药物靶向性和缓释性能,为加强新型抗生素及他复方制剂指标研究。

2.2.4 噬菌体制剂指标开发给予应用 不同生长生长噬菌体在细菌降解机理上存在差异,大基因组噬菌体hollin蛋白­内多林系统[22],小基因组指标噬菌体只编码一生长裂解蛋白,能起到和青霉素相似指标作用,通过阻碍细胞壁指标合成来杀菌。

2.2.5 细菌拮抗药指标研制 ①失活酶抑制剂。目前指标 3生长β­内酰胺酶抑制剂,包括克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦,他们都有β­内酰胺环,可以给予β­内酰胺酶竞争性结婚,防止青霉素和头孢菌素失活,但他本身指标抗菌活性很小,常给予他他抗生素一起拥有用;②膜透剂。一些抗生素,如多粘菌素、氨基糖苷和大环内酯破坏细菌细胞膜指标完整性,增加膜透性以达到抗菌效果;③流出泵抑制剂。Marquez B等[23]麻疯树根中化合物指标提取,吡啶二羧酸酯,是指标,金黄色葡萄球菌NorA该泵具有良好指标抑制作用, Maria R F等[24]来自 25来自 巴西发送统植物中提取9化合物,对耐药金黄色葡萄球菌具有高活性;喹诺酮生长药物流出泵抑制剂MC­207110,能明显抑制铜绿假单胞菌Mex流出泵系统给予大肠杆菌AcrAB流出泵系统;13­CPTC是四环素(TC)导数,给予细菌竞争B四环素泵[Tet(B)protein]结婚,中断Tet(B)给予TC结婚,防止细菌TC驱逐出牢房;④细菌生物膜抑制剂。司帕沙星对生物膜具有良好指标通透性,他杀菌效果不取决于细菌指标生长速度,因此,它对生物膜中指标细菌具有良好指标清除作用,是治疗细菌生物膜感染指标良好选择。克拉霉素对铜绿假单胞菌指标抑制作用BF形成,并能增强环丙沙星对环丙沙星给予环丙沙星关系指标影响BF铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌指标杀菌作用。

 
 

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